Hoewel grote witte haaien toppredatoren zijn, hebben ze wel natuurlijke vijanden en bedreigingen:
- Andere grote witte haaien: Ze staan bekend als kannibalistisch en kunnen kleinere leden van hun eigen soort prooien.
- Orka's: Orka's zijn toppredatoren die grote witte haaien jagen en doden.
- Olifantenrobben: Deze grote zeezoogdieren kunnen zichzelf verdedigen en zijn bekend om grote witte haaien te doden.
- Zeeleeuwen: Behendige zeeleeuwen kunnen grote witte haaien soms ontwijken en verwonden.
- Vinvis: Deze krachtige walvissen zijn waargenomen bij het slaan of verdoofden van grote witte haaien met hun staarten.
Mensheid vormt ook een aanzienlijke bedreiging door visserij, bijvangst en habitatdegradatie.
